三联疗法根除幽门螺杆菌的研究
根除Hp可使慢性活动性胃炎缓解，并可防止溃疡复发。对Hp感染的主要治疗措施是应用具有杀菌作用的药物，单一药物根除Hp疗效不佳，治疗中易产生耐药性，联合用药可提高Hp根除率。本研究采用瑞贝克（硫酸庆大霉素胃内滞留型缓释片，江西制药厂），呋喃唑酮与奥美拉唑或羟氨苄青霉素三联合用，旨在探索联合用药的药物搭配、剂量、疗程，既要减免副作用，又能有效根除Hp的理想方案。
1 对象和方法
1.1 对象
157例患者接受本治疗前6个月内未接受任何药物治疗，治疗前0～3d内经胃镜和胃粘膜Hp检测，阳性的DU或功能性消化不良（FD）。其中男116例，女41例，年龄19岁～73岁，病程2月龄～20年分组后各组间人数、病例种类、性别、年龄、病程长短方面资料相似（P＞0.05，表1）。
表1 三期三联疗法方案
| 方案 | n | (男/女) | 平均年龄(岁) | DUFD | 药物剂量和服法 | 疗程 | |
| n | n | ||||||
| ⅠA | 21 | 14/7 | 42.4 | 15 | 6 | 瑞贝克80mg,2次/d；呋喃唑酮0.2g，3次/d；羟氨苄青霉素0.5g，3次/d | 7d |
| ⅠB | 20 | 15/5 | 41.7 | 14 | 6 | 瑞贝克80mg，2次/d；呋喃唑酮0.2，3次/d；奥美拉唑20mg，2次/d； | 7d |
| ⅡA | 28 | 20/8 | 44.1 | 19 | 9 | 瑞贝克40mg，2次/d；呋喃唑酮0.1，3次/d；羟氨苄青霉素0.25，3次/d； | 7d |
| ⅡB | 29 | 22/7 | 40.6 | 23 | 6 | 瑞贝克40mg，2次/d；呋喃唑酮0.1，3次/d；奥美拉唑20mg，2次/d； | 7d |
| ⅢA | 29 | 3/6 | 43.8 | 21 | 8 | 瑞贝克40mg，2次/d；呋喃唑酮0.1，3次/d；羟氨苄青霉素0.25，3次/d； | 14d |
| ⅢB | 30 | 22/8 | 42.2 | 23 | 7 | 瑞贝克40mg，2次/d；呋喃唑酮0.1，3次/d；奥美拉唑20mg，1次/晚 | 14d |
1.2 方案
以上患者先后分为3期，每期随机分为两组，接受治疗（表1）。治疗期间不加服其他药物。治疗前0～3d，停药后1，3，6及12个月均进行胃镜复查。
疗效判定 ①Hp检测：胃镜检查时取距幽门孔周围2cm～5cm内胃窦小弯、大弯各1块活组织及胃体中段小弯、大弯粘膜各1块作病理切片HE和W－S染色，加取胃窦小弯、胃体中段小弯粘膜各1块行尿素酶试验（尿素酶试纸为珠海珠信制药有限公司生产）。治疗前病理周S染色和尿素酶试验均阳性者为Hp感染，治疗后1个月以上两者均阴性判为Hp根除。②溃疡疗效评价：根据胃镜检查溃疡白苔消失后为瘢痕期（S期），白苔存在时为治愈（H期）。细分为如下四期：痊愈（C）：溃疡愈合，周围炎症肖失（完全愈合，S2期）。显效（S）：溃疡愈合，周围仍有炎症（基本愈合，S1期）。有效（P）：溃疡病灶缩小50％以上（按最长径计算含50％部分愈合）或溃疡减少（即两个溃疡有一个溃疡愈合、H1、H2期）。无效（N）：溃疡缩小到50％，或无变化和加重。以前3项计有效率，以前2项计愈合率。记录治疗中患者的副反应的症状、体征及程度。
资料统计 采用卡方检验对各资料进行统计处理。
2 结果
2.1 Hp的根除率
157例患者中9例因药物副反应而退出治疗，其余148例均完成了治疗后的四次胃镜检查。结果显示，停药1个月，各期中A，B方案对Hp的根除率均无显著差（P＞0.05）；停药后6个月，胃镜复查Hp根除率ⅢA组显著于高ⅠA、ⅡA组（P＜0.05）；随访年，第Ⅲ期A、B方案的Hp根除率均显著高于第Ⅰ、Ⅱ期中A、B方案的Hp根除率（P＜0.05，表2）。
表2 三期治疗方案对Hp的根除率及药物副反应率
| 方案 | 完成治疗例数 | 药物副反应率（％） | 未完成治疗率（％） | 治疗结束后Hp根除率（％） | |||
| 1个月 | 3个月 | 6个月 | 12个月 | ||||
| ⅠA | 17 | 10/21(47.6) | 4/21(19.0) | 17/17(100.0) | 13/17(76.5) | 12/17(70.6) | 11/17(64.7) |
| ⅠB | 17 | 9/20(45.0) | 3/20(15.0) | 16/17(94.1) | 14/17(82.4) | 12/17(70.6) | 10/17(58.8) |
| ⅡA | 27 | 3/28(10.7) | 1/28(3.6) | 26/27(96.3) | 21/27(77.8) | 19/27(70.4) | 18/27(66.7) |
| ⅡB | 29 | 2/29(6.9) | 0/29(0) | 27/29(93.1) | 27/29(75.9) | 21/29(72.4) | 20/29(69.0) |
| ⅢA | 28 | 4/29(13.8) | 1/29(3.4) | 27/28(96.4) | 27/28(96.4) | 27/28(96.4) | 26/28(92.9) |
| ⅢB | 30 | 4/30(13.3) | 0/30(0) | 29/30(96.7) | 29/30(96.7) | 28/30(93.3) | 27/30(90.0) |
2.2 的愈合情况
各组于停药后1个月的DU愈合的效率均为100％，愈合率分别为ⅠA组92.3％，ⅠB组92.3％，ⅡA组94.7％，ⅡB组95.7％，ⅢA组100％，ⅢB组100％，均无显著性差异（P＜0.05）；停药后1aDU愈合的有效率和愈合率分别为ⅠA组84.6％和76.9％，ⅠB组84.6％和69.2％，ⅡA组84.2％和78.9％，ⅡB组87.0％和78.3％，ⅢA组95.2％和90.5％。及ⅢB组95.7％和91.3％，亦无显著性差异（P＞0.05，表3）。
2.3 药物副反应
治疗中副反应主要有头晕、乏力、恶心、呕吐、腹泻及皮疹等。其中有些在继续治疗过程中自愈，有些在停药后1～7d内自愈。9例因反应过重退出治疗，其中ⅠA组4例、ⅠB组3例，因头晕、恶心、呕吐及频繁腹泻而中止治疗；ⅡA组及ⅢA组各1例因皮疹而中止治疗。第1期治疗中副反应发生率较多，明显高于第Ⅱ、Ⅲ期中的副反应发生率（A组P＜0.01，B组P＜0.05，表3）。
表3 三期方案治疗后DU的愈合情况
| 方案 | 完成治疗例数 | 停药后1月有效率和愈合率（％） | 停药后1a有效率和愈合率（％） | ||||||||||
| 痊愈 | 显效 | 有效 | 无效 | 有效率 | 愈合率 | 痊愈 | 显效 | 有效 | 无效 | 有效率 | 愈合率 | ||
| ⅠA | 13 | 10/13(76.9) | 2/13(15.4) | 1/13(7.7) | 0 | 13/13(100.0) | 12/13(92.3) | 8/13(61.5) | 2/13(15.4) | 1/13(7.7) | 2/13(15.4) | 11/13(84.6) | 10/13(76.9) |
| ⅠB | 13 | 11/13(84.6) | 1/13(7.7) | 1/13(7.7) | 0 | 13/13(100.0) | 12/13(92.3) | 8/13(61.5) | 1/13(7.7) | 2/13(15.4) | 2/13(15.4) | 11/13(84.6) | 9/13(69.2) |
| ⅡA | 19 | 15/19(78.9) | 3/19(15.8) | 1/19(5.3) | 0 | 19/19(100.0) | 18/19(94.7) | 14/19(73.7) | 1/19(5.3) | 1/19(5.3) | 3/19(15.8) | 6/19(84.2) | 15/19(78.9) |
| ⅡB | 23 | 2.0/23 | (87.0) | 2/23(8.7) | 1/23(4.3) | 0 | 23/23(100.0) | 22/23(95.7) | 17/23(73.9) | 17/23(73.9) | 3/23(13.0) | 26/23(87.0) | 18/23(78.3) |
| ⅢA | 21 | 18/21(85.7) | 3/21(14.3) | 0
(0) | 0 | 21/21(100.0) | 21/21(100.0) | 17/21(81.0) | 2/21(9.5) | 2/21(9.5) | 1/21(4.8) | 20/21(95.2) | 19/21(90.5) |
| ⅢB | 23 | 20/23(13.0) | 3/23(13.0) | 0
(0) | 0 | 23/23(100.0) | 23/23(100.0) | 20/23(87.0) | 1/23(4.3) | 1/23(4.3) | 1/23(4.3) | 22/23(95.7) | 21/23(91.3) |
3 讨论
本研究本着探索根除的理想联合用药方法的宗旨，结合Hp生活在pH5～8的胃粘液层之下和上皮细胞表面，而羟氨苄青霉素具有在酸性环境中较为稳定、在pH3～6时其组织穿透力降低、而粘液穿透力增强有利于杀灭Hp的特性；另外，羟氨苄青霉素还具有与另一种抗生素合用可提高Hp根除率、降低耐药株出现，但与CBS合用效果不佳的特点。所以，笔者以前一方案中的羟氨苄青霉素替代了后一方案中的甲硝唑，组成了羟苄青霉素＋瑞贝克＋呋喃唑酮三联用药方案（A组），并将其与用质子泵抑制剂奥美拉唑＋端贝克＋呋喃唑酮的三联方案（B组）进行比较研究。以探求它们对于Hp的根除、溃疡的愈合及副作用方面有何差异，并初步探讨各项差异与这两种方案的药物搭配，剂量的疗程间的内在联系。
结果表明，A，B方案第Ⅰ期研究中的副反应发生率较第Ⅱ、第Ⅲ期均显著增多，提示第Ⅰ期治疗中药物剂量过大。另外，ⅡA，ⅢA组各有1例出现皮疹，推测与呋喃唑酮有关。A，B两组方案治疗后1个月Hp根除率于各期均达90％以上，说明两种方案的药物搭配对Hp的协同作用强。停药后，ⅠA，ⅡA组于6个月的Hp复发率比ⅢA组显著增多，至1年时第Ⅰ期和第Ⅱ期的A，B组Hp复发率同时显著高于第Ⅲ期的A，B组，而第Ⅰ期与第Ⅱ期之间1年内无显著差异，即证明了Hp复发不是因药物剂量改变所致，而是与用药的疗程有关。本研究中以小剂量两周用药的方案随访1年，Hp的根除率仍在90％以上，可能与药物的协同作用和呋喃唑酮不易产生抗药性Hp菌株，且其低剂量即产生抑菌作用，无论单一或联合用药均有较多的Hp根除率有关。
停药后1个月DU的愈合有效率A，B组无为100％，1a后的愈合有效率仍有80％～90％。其原因可能不仅与有效的Hp根除有关，还可能与瑞贝克对多种抗溃疡药物治疗无效的顽固性DU有良好效果的特性有关。同时，呋喃唑酮能抑制体内单胺氧化酶（MAO）活性，提高多巴胺（DA）含量而促进溃疡良好的近期愈合，并且还有其他药物所不具有的远期疗效，也可是本研究中溃疡愈合就绪高的原因之一，A组与B组间的溃疡愈合率无显著差异，说明了羟氨苄青霉素和奥美拉唑在上述研究中均能有效地发挥药物的协同作用。但在快速减轻或消除DU患者疼痛症状方面，B方案似优于A方案。据此，笔者认为ⅢA和ⅢB方案有药物剂量小、疗程短、疗效高、副反应轻等优点，是新的较理想的根除Hp的方案，可在临床上作为第一或第二线方案推广应用。